Tercera Parte
Ocho décadas atrás Otto Warburg determinó experimentalmente que si
a un tejido vivo se le ocasiona hipoxia, concretamente, una reducción de la
presión parcial de oxígeno superior al 35%, sus células se vuelven cancerosas6 o mueren.(37) Explorando diferentes grados y periodos de
exposición a la hipoxia (obtenida por el uso de nitrógeno puro) Warburg
determiné tres efectos concretos. Los periodos de falta de oxigeno que probaron
ser definitivamente dañinos—pero de los cuales los cultivos celulares podían
recuperarse tras el restablecimiento de las condiciones aeróbicas [apropiada
oxigenación] fueron:
a) 15 minutos de hipoxia dos veces por día durante tres días
seguidos. Recuperación completa. Luego...
b) 30 minutes tres veces por día durante siete días seguidos.
Recuperación lenta e incierta (algunos cultivos no se recuperaron.)
c) Hipoxias más prolongadas, o iguales pero más frecuentes.
Recuperación imposible. Células irreversiblemente cancerosas.
Una vez que las células sufren un demasiado grande durante el
período de estrés biológico y —en caso de no morir— adoptan el fenotipo
glucolítico característico del cáncer, ninguna concentración de oxígeno permite
rescatarlas o retrotraerlas a la condición aeróbica con pleno funcionamiento de
las mitocondrias y la respiración celular.
Estos experimentos parecieron probar, entre otras cosas, que una
vez que las células de un tejido adoptan la ruta anaeróbica, dicho cambio es
irreversible y tales células se ven obligadas a permanecer en la modalidad
cancerosa, aunque quizá esto no sea del todo cierto. De hecho, recientemente se
ha encontrado que ciertas substancias (como el dicloroacetato) son capaces de
inducir una recuperación de la función mitocondrial y la cadena respiratoria.(38-40) Hacia mediados del
pasado siglo, varios científicos norteamericanos replicaron algunos
experimentos, confirmando los hallazgos del laboratorio de Warburg, y
publicaron sus resultados en la revista técnica Cancer Research. Su intención
era probar – y así lo hicieron— que la hipoxia siempre está presente cuando se
desarrolla el cáncer.
De la respiración a la anaerobiosis: un extraño (e ingenioso)
experimento
Resueltos a corroborar por sí mismos y de modo independiente los
descubrimientos de Warburg y sus discípulos (entre los cuales se encontraban
tres futuros ganadores del premio Nobel: Hans Krebs, Otto Meyerhoff y Alex
Theorell7) dos investigadores
llamados Richard Malmgren y Clyde Flanigan resolvieron inyectar esporas de
tétanos en un grupo de ratones sanos. Las esporas tetánicas sólo pueden
germinar a muy bajas concentraciones de oxígeno, es decir, son anaeróbicas, y
los ratones sanos, cuya sangre está abundantemente oxigenada no desarrollaron
tétanos puesto que las esporas no pudieron encontrar ningún rincón de sus
organismos en que la presión parcial de oxígeno fuera suficientemente baja. Por
e1 contrario, esta es la clave del experimento- al inyectar las esporas del
tétanos a ratones portadores de tumores, los desdichados animalitos se
enfermaron de tétanos porque la presión de oxígeno en el interior de las masas
tumorales es tan baja que dichas esporas encontraron allí un sitio apropiado
para germinar. Como hallazgo colateral, ninguna ratoncita en estado de
gestación desarrolló tampoco la enfermedad, estableciendo con ello e1 hecho de
que los embriones de los mamíferos también estén abundantemente oxigenados: el
metabolismo embrionario es aeróbico. Gracias a experimentos como este, que el
tenaz Otto solía repetir numerosas veces antes de publicar, para asegurarse de
que los resultados eran objetivos y reproducibles, quedó demostrada la
anaerobiosis de las células cancerosas. En las décadas subsiguientes, se haría
evidente para la comunidad científica que este peculiar estado de los tumores,
la hipoxia, es responsable de la multiresistencia o inmunidad de muchas clases
de cáncer a los diversos esquemas convencionales de tratamiento con
quimioterapia y radioterapia.
El silencio de las mitocondrias
No solo las células cancerosas asumen la vía glucolítica o
fermentativa como ruta para obtener su energía sino que, a la vez, deprimen o
apagan el proceso de respiración que ocurre en las mitocondrias, lo cual tiene
importantes consecuencias biológicas.(41) El proceso de
respiración celular que realizan las células (para lo cual inhalamos oxígeno
ambiental) brinda las preciadas moléculas energéticas de ATP, o Adenosin
Trifosfato -con 3 enlaces fosfóricos que al romperse liberan energía. Pero algo
más sucede durante la fosforilación oxidativa: se producen ciertas especies
reactivas del oxígeno, llamadas radicales libres (moléculas altamente
inestables y promiscuas con una irresistible tendencia a ligarse con todo
compuesto que tocan), alterándolo).(35) Ala vez, y quizás de
modo más importante aún, los radicales libres están involucrados junto a las
mitocondrias en la normal apoptosis o muerte celular programada. Apagar la
respiración y la función mitocondrial (a favor de la glucólisis o fermentación
anaeróbica) permite entonces a la célula maligna bajar su nivel de oxidación
interna y evadir la muerte por apoptosis. Como hemos explicado
detalladamente en un texto anterior, si bien el uso farmacológico de
antioxidantes es sumamente útil como método de prevención de muchas patologías
degenerativas, incluido el cáncer, al tratar una patología tumoral lo que se
intenta es precisamente lo contrario: aumentar agudamente la oxidación
intracelular en las células malignas para promover su apoptosis.(42-43) Las mitocondrias de las células cancerosas muestran además una
intrigante diferencia. En estado normal, como se ha venido explicando, las
mitocondrias generan ATP a partir de la glucosa a través del proceso de
fosforilación oxidativa (OXPHOS) que, como vimos, es oxígeno-dependiente.(6) Este proceso implica la expulsión de protones, lo cual deprime el
potencial eléctrico de sus membranas. Sin embargo, las mitocondrias de las
células cancerosas exhiben un alto potencial eléctrico en dichas membranas.
Sospechamos que la causa de esto es justamente el cambio a un medio alternativo
de producción de energía y que ambos mecanismos tienen de hecho una conexión
reciproca8 que funciona a mode de interruptor: al
encenderse uno (la glucólisis) se apaga el otro (la OXPHOS).
Fig.4 La imagen superior es una micrografía por transmisión
electrónica (TEM), mostrando mitocondrias (azules) y adipocitos (rosados). Las
mitocondrias son una clase de organelas (orgánulos) ampliamente distribuidas en
el citoplasma de cada célula eucariótica. Su misión primordial es oxidar
azúcares y grasas para generar energía en una sucesión de reacciones que
involucran al oxígeno: la respiración celular (proceso denominado fosforilación
oxidativa u OXPHOS). Las mitocondrias tienen dos membranas, una exterior lisa y
una interior plegada. Es en los pliegues de la membrana interior (llamados
crestas) que tienen lugar las reacciones químicas de producción energética
(ATP). Aumento: 30'000 X.
Hay otras razones
-asociadas también a la hipoxia- por las cuales una célula se ve obligada a
cambiar su metabolismo hacia la glucólisis. La proliferación celular (que
necesariamente ocurre en toda reparación) es sumamente costosa desde el punto
de vista energético: las células se reproducen rápidamente y requieren
abundante y constante ATP. Si bien la glucólisis necesariamente consume más
glucosa, al mismo tiempo es mucho más rápida que la ruta oxidativa. La
glucólisis es además menos peligrosa para la célula, ya que la fosforilación
oxidativa es una notoria fuente de radicales libres del oxígeno (que generan
estrés oxidativo), por lo que alcanzarían niveles decididamente tóxicos en
células con tan intenso gasto energético como las neoplásicas (esto claro, si
en lugar de la fermentación se utilizara la respiración). La glucólisis no
tiene este efecto colateral. Como veré el lector, una vez que comenzamos a
mirar en la dirección correcta, todas las piezas del rompecabezas comienzan a
encajar perfectamente.
6 Un formidable experimento llevado a cabo
independientemente en 1953 (Goldblatt, Cameron y col.) fue el primero en
reproducir los hallazgos de Warburg acerca de la hipoxia como factor causativo
del cáncer. Un cultivo de ciertas células cardiacas, llamadas fibroblastos, fue
expuesto a largos periodos intermitentes de bajo oxigeno, pudiendo obtener
finalmente células cancerosas transplantables. En las células de iguales
características (controles) cultivadas separadamente sin ciencia de oxígeno no
se produjo transformación neoplásica alguna. Vea REFERENCIAS (Pág. 38).
7 En su conjunto, los aportes de Warburg y sus
discípulos crearon la bioquímica moderna.
8 Valeria Fantin y col. (Harvard Medical School) deprimieron
experimentalmente la glucólisis en animales portadores de tumores —bloqueando por medio de manipulaciones genéticas la enzima LDHA- pudiendo no solo reducir
el potencial de sus membranas mitocondriales sino además prolongar
dramáticamente la sobrevida de estos. Interesantemente, el consumo de oxígeno
se incrementó en las células bloqueadas enzimáticamente, sugiriendo que estaban
retornando a la ruta metabólica de la respiración.[44]
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