La inhibición de la glucólisis como tratamiento del cáncer

Cuarta Parte 
 
Las células cancerosas exhiben siempre, en mayor o menor medida de acuerdo con el grado de malignidad, una dependencia de la glucólisis (fermentación de la glucosa independiente del oxígeno), y usan esta ruta metabólica para la obtención de la ATP como la fuente fundamental de aporte energético. A este fenómeno se le considera una de las alteraciones metabólicas fundamentales durante la transformación neoplásica. Si bien estos aspectos funcionales de los tejidos cancerosos fueron elucidados experimentalmente in vivo más allá de toda duda hace décadas, es sólo recientemente que se ha obtenido un progreso significativo en la comprensión de los diversos procesos metabólicos subyacentes y, por consiguiente, de su enorme potencial terapéutico.

Experimentos bioquímicos y de biología molecular han revelado varias aberraciones funcionales implicadas en la tumorigénesis, la relación del tumor con su estroma o tejido de sostén, y la metástasis o progresión invasiva. Desde nuestra perspectiva, los más relevantes son: la disfunción mitocondrial(41), las alteraciones enzimáticas (en particular la deficiencia de enzimas antioxidantes como la catalasa, la SOD, la Glutation Peroxidasa)(45,46),la liberación de enzimas destructoras del tejido conectivo (colagenaza, hialuronidasa)(47,48), y la glucólisis hipermetabólica(49). Como resulta evidente, la progresiva dependencia que los tejidos neoplásicos tienen de la ruta fermentativa es el fundamento de una estrategia terapéutica para aniquilar preferencialmente a las células cancerosas por medio de una inhibición farmacológica de la glucólisis. Se han podido identificar y probar varias moléculas con una muy prometedora capacidad antineoplásica, en particular cuando se acompañan de una estrategia global de modulación metabólica. De acuerdo con nuestras propias experiencias los inhibidores de la glucólisis son igualmente efectivos contra las células de crecimiento lento en condiciones de franca hipoxia (debido a la baja presión parcial de oxígeno del microambiente tumoral) como contra las más anaplásicas, indiferenciadas, aberrantes y de rápido crecimiento, usualmente plagadas de defectos mitocondriales y enzimáticos. Notablemente, son los tumores de lento crecimiento los que menor respuesta tienen a los tratamientos convencionales como la radioterapia, exhibiendo lo que se conoce como multirresistencia a las drogas quimioterapéuticas y la radiación ionizante.(50,51)

Un compuesto especial, la 2-Deoxi-D-glucosa (2-DG) ha mostrado ser sumamente efectivo, a la vez que inocuo. La 2-DG es un análogo “sintético” de la glucosa que, si bien sigue al comienzo la ruta habitual de los azúcares (por ejemplo es fosforilada por la enzima hexoquinasa al adentrarse en las células) no puede en definitiva ser metabolizado íntegramente, pasando a ser un elemento entorpecedor del mecanismo de producción energética en la célula neoplásica.(52,53,54) Una vez que arriba a su estado de 2-DG-6 fosfato se acumula en el interior de las células e interfiere con la glucólisis justamente inhibiendo la fosforilación normal de la glucosa, lo cual causa una depleción de ATP (o Adenosis-TriFosfato, molécula que, al contener enlaces químicos de gran potencial energético, constituye la “moneda corriente” de la economía celular).

Usada como droga única, esto es, sin ninguna otra intervención farmacológica o dietética, la 2-DG puede inhibir el crecimiento en una variedad de cánceres, incluido el melanoma(55,56,57,58), y se ha visto también que es capaz de aumentar el efecto de otras técnicas terapéuticos.

Todo tratamiento oncológico, convencional o no, se verá dramáticamente favorecido por la adición de 2-DG al protocolo general. Existe además evidencia de que la 2-DG, inhibidor prototípico de la glucólisis (si bien no el único) y hasta la fecha el de mejor índice terapéutico, es cititóxico para numerosas clases de células cancerosas a la vez que induce la autofagia, estado que –como veremos enseguida- causa la muerte de las células cancerosas de continuarse en el tiempo.(59-60)

La 2-DG causa también otro importante trastorno ya que inhibe un proceso denominado glicosilación protéica, a menudo llamado también caramelización de las proteínas, lo cual crea considerable estrés en una importante organela celular, el retículo endoplásmico, dando lugar a una reacción de alarma crucial para la supervivencia en los organismos complejos, particularmente en los mamíferos, conocida como UPR9 (Unfolded protein response).(61)

9 La estructura tridimensional de las proteínas está ligada indisolublemente a su función. Su configuración espacial proviene de cuatro niveles de organización o complejidad estructural. El 1° nivel lo determina la secuencia de aminoácidos que, como un collar de perlas, constituye el esqueleto interno de toda proteína. El 2° nivel está formado por segmentos de dicha secuencia que se enlaza de modo particular. El 3° nivel deriva de las uniones entre los segmentos secundarios, dando lugar a una estructura bien plegada y compacta (como un paracaídas meticulosamente doblado antes de cada salto). La UPR (unfolded protein response) o Reacción a Proteínas no Plegadas es una respuesta de estrés celular surgida del daño al retículo endoplásmico, conservada en todas las especies de mamíferos y en numerosos organismos más simples. Esta reacción se genera en respuesta a la acumulación de proteínas con un incorrecto o incompleto plegamiento (es decir un defecto en su estructura terciaria) en el lúmen del retículo endoplásmico. En este contexto, la UPR cumple dos objetivos: tratar de restablecer la funcionalidad deteniendo la traducción protéica e intentar incrementar la producción de “chaperonas” moleculares que velan por un correcto plegamiento de las proteínas. De no cumplirse ambos objetivos en un cierto lapso de tiempo, la UPR conduce entonces a la apoptosis, o muerte celular programada.