Primera Parte
A
principios del siglo XX se descubrió que los tumores tienen una enorme
necesidad de azúcares dado que estas constituyen su único combustible
biológico. A la total dependencia que las neoplasias tienen de la fermentación dis-aeróbica
(independiente del oxígeno) de glucosa se llamó efecto Warburg en honor
a su descubridor y constituye el rasgo fisiológico primordial de los tumores.(1,2)
Si bien este hecho fue confirmado numerosas veces, el advenimiento de la
era genómica desvió el inetrés de los investigadores, que descartaron el efecto
Warburg considerándolo un epifenómeno de la tumorigénesis, un proceso
accesorio. La realidad, sin embargo, es que el efecto Warburg (o glucólisis dis-aeróbica,
pues sucede haya o no O2 ) es un proceso central del cáncer y constituye su
principal factor de supervivencia.
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La
incidencia del cáncer aumenta exponencialmente con la edad (hasta los 84-5 años
en que comienza a decrecer),(3,4) mientras
que la tasa metabólica basal, es decir, el gasto mínimo necesario para
mantenernos con vida o, dicho de otro modo, la intensidad del funcionamiento
básico de nuestro organismo (asociada a la respiración celular o metabolismo
oxidativo), decrece continuamente a medida que envejecemos.(5,6)
De ello se desprende que hay una relación inversamente proporcional entre la
actividad (y el número) de las mitocondrias -organelas celulares encargadas de
producir energía en presencia de oxígeno- y las probabilidades de desarrollar
cáncer o propiciar el crecimiento de un microtumor ya existente.(7,8)
En
nuestro organismo, la energía puede ser obtenida de dos maneras: por medio de
la respiración celular o por medio de la glucólisis. De hecho, la glucólisis, es
siempre el primer paso de ambas rutas. Cuando existe abundante oxígeno
dentro de la célula, la glucosa continúa siendo procesada en una serie de
eficientes reacciones de oxidación1.
En cambio, cuando hay insuficiente oxígeno (hipoxia) la célula debe recurrir a
la glucólisis (fermentación anaeróbica de la glucosa) o de lo contrario, morir
lentamente.(9)
Las
Células cancerosas son "esclavas" metabólicas de la glucosa
Durante
su explosivo crecimiento, los tumores invariablemente superan el aporte de
sangre que les llega de la vasculatura adyacente (microvasos sanguíneos
locales)(10) La micro-vasculatura
local resulta del todo insuficiente para cubrir las necesidades energéticas de
las células cancerosas en rápida división, las que, para poder sobrevivir y
cumplir su cometido de reparación orgánica -misión original de toda
neoplasia-(11-13) transforman su
fenotipo o disposición funcional por medio de cambios epigenéticos, silenciando
la expresión de algunos genes y activando la de otros.
La
fermentación de la glucosa es una ruta de obtención de energía que las células
normales usan solo en situaciones de emergencia: ejercicio intenso, necesidad
de proliferación acelerada frente a una infección, herida, quemadura y/o,
finalmente, en el cáncer. La glucólisis es esencialmente la división de la
glucosa en dos moléculas de ácido pirúvico2
, las cuales producen de inmediato, tras su fermentación, dos "unidades de
energía" (ATP) para la célula.
La
oxidación normal de una molécula de glucosa por medio del ciclo de Krebs
y la fosforilación oxidativa rinde 36 moléculas energéticas (ATP) mas
dióxido de carbono (CO2).
La
sola fermentación de esa misma molécula rendiría apenas 2
moléculas de ATP más ácido láctico.
Meditando
al respecto nueve años atrás -en una de esas madrugadas insomnes en que los
problemas o enigmas de pronto se esclarecen- nos dimos cuenta de la particular
significación fisiológica de dichos números: la glucólisis es l8 veces memos
eficiente que la normal fosforilación oxidativa (OXPHOS).(14)
Si han de sobrevivir a este bajísimo rendimiento energético, las
células que se han visto obligadas a tomar la ruta de la glucólisis deben
compensarlo con un brutal incremento en el ritmo metabólico. Es así que su
intensidad de procesamiento de la glucosa llega a ser unas 100 veces mas alto
que el de la normal respiración celular [OXPHOS). Más que ninguna otra
característica, la fermentación acelerada de glucosa es el rasgo distintivo del
cáncer. Esa es la razón por la cual muchas veces el cáncer termina consumiendo
enteramente las reservas energéticas corporales (la grasa y los músculos) de la
persona que lo padece.
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1 El primer conjunto de
reacciones lleva a cabo la descarboxilación oxidativa y el ciclo del ácido
tricarboxílico (Krebs)y el segundo, la fosforilación oxidativa (cadena transp.
de electrones).
2
Se requieren tres moléculas de oxígeno (O2) por cada molécula de ácido pirúvico
y al final de la fosforilación oxidativa se produce un resultado neto de 36
moléculas de ATP Desde el punto de vista evolutivo, esta es la razón bioquímica
por la que la mayoría de los animales respiran oxígeno.
Mientras
más maligna, indiferenciada e invasiva es una célula, más intensa es su
metabolización de azúcar, lo cual nos da una medida objetiva y precisa del
grado de malignidad de la enfermedad y constituye la mejor definición de la
diferencia entre displasia y neoplasia: lo que distingue verdaderamente a un
tumor maligno de uno benigno es la intensidad conque lleva a cabo la
glucólisis. Es así que el rasgo fenotípico universal del cáncer, su mas
relevante factor común, es la glucólisis hipermetabólica. La importancia
de este hecho, como se verá, es enorme, ya que nos provee de una herramienta
práctica para el control metabólico de la enfermedad.
A
la luz de los más avanzados conocimientos actuales no hay dudas de que la
glucólisis es la única ruta metabólica capaz de proveer la enorme cantidad de
energía necesaria para sostener el estado proliferativo que tiene lugar durante
la reparación de toda lesión aguda y durante el crecimiento tumoral. (15)
Bajo condiciones de hipoxia (como la que ocurre en la anemia
crónica, las infecciones severas o recurrentes, la disminución de la capacidad
de transferencia de oxígeno de nuestras membranas celulares -por las que ingresa
el O2 al
interior de la célula- la pérdida progresiva del número y actividad enzimática
de las mitocondrias con la edad) las fuerzas de la evolución favorecen, por
selección natural, a aquellas células con una alta capacidad para la glucólisis.(16,17) Mas aún, el incremento de la fermentación
glucolítica genera corno subproducto mucho ácido láctico, Io cual acidifica el
microambiente tumoral. La presión selectiva favorece a aquellas células capaces
de resistir tales condiciones y las células premalignas serán progresivamente
menos dependientes del oxígeno, a la vez que más capaces de proliferar en
condiciones ambientales tan adversas que matarían a una célula no maligna.
Existe abundante evidencia experimental que permite corroborar este fenómeno.
La elevada presencia de transportadores específicos de glucosa (GLUTs) en las
células tumorales tiene una altísima correlación con su malignidad.(18,20) Los transportadores GLUT son una familia de
proteínas que, en mayor o menor número, operan encastradas en la membrana
exterior de toda célula, encontrándose hiper-expresadas en las células malignas
hasta diecisiete veces más (1700%).(21) Un gen en particular, el oncogen c-Myc induce
una exagerada expresión del transportador de glucosa GLUT-1, así como de varios
otros genes involucrados en la glucólisis.(22)
iY
qué se dice al respecto en la "biblia" de la oncología convencional?
Exactamente lo mismo. El cáncer metastásico siempre se acompaña de una
intensa glucólisis. En su segundo tomo, página 1699, último párrafo, nada menos
que Vincent Devita Jr., hijo del ex-director del NCI (National Cancer
Institute) y pope de la oncología convencional del siglo veinte, dice lo
que a continuación traduzco:
“Virtualmente
todos los tumores sólidos que constituyen nódulos metastáisicos tienen un alto
valor de captación estándar en las tomografías PET."
DeVita,
Hellman and Rosemberg’s
Principles
and Practice in Oncology, 8th Edition.
La
PET, o Tomografía por Emisión de Positrones, es una herramienta diagnóstica de
amplio uso en oncología, cuya realización requiere inyectar un análogo
sintético de la glucosa (una especie de azúcar artificial) ligada a una
substancia radioactiva. El resultado es un compuesto llamado
18-Fluoro-2-Deoxi-D-glucosa (o FDG)3,
que es ávidamente absorbido por toda célula neoplásica activa debido a su
enorme necesidad de azúcar.(23) El principio
fisiológico subyacente que es explotado cada vez que se realiza una tomografía
PET no es otro que la glucólisis hipermetabólica.
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3
Este marcador radioactivo, una vez inyectado en la circulación es captado por
las células cancerosas -que mientras más activas y malignas sean, más avidez
tendrán por la glucosa y una vez dentro de estas es fosforilado por la enzima
hexoquinasa. Una dosis usual de FDG para un escaneo oncológico en un adulto es
de 300 MBq (MiliBequerels). Dado que el átomo de oxígeno que es reemplazado en
el compuesto original por el Flúor-18 para generar FDG se requiere en el
siguiente paso del procesamiento de la glucosa en todas las células la” digestión
celular" de la PDG termina allí.
Lo que es más, a excepción del hígado y los riñones, los tejidos del
cuerpo no pueden expulsar el fósforo agregado a la molécula por la enzima
hexokinasa. Esto implica que la FDG quedaré atrapada en cualluier célula que la
haya captado puesto que los azúcares fosforilados -debido a que poseen carga
iónica- no pueden atravesar la membrana citoplasmática para salir de la célula,
El resultado de esto es una intensa marcación radioactiva de aquellos
tejidos con una alta captación de glucosa (como el cerebro, el hígado y
virtualmente todos los cánceres).
Resulta
interesante reparar en que si bien existen más de doscientas cincuenta clases
diferentes de cáncer descritos hasta la fecha, sólo hay por el contrario una
técnica de tomografía PET, perfectamente capaz de detectarlos a todos, sin que
importe donde estén los tumores o de qué tejido provengan(23)
Fig.1
Cada vez que se realiza una Tomografía por Emisión de Positrones (PET) se está
explotando el efecto Warburg con fines diagnósticos. Desde el punto de vista
metabólico todas las neoplasias se comportan igual, por tanto, sin importar qué
clase de cáncer sea, Ia técnica empleada es siempre la misma: un análogo
sintético de la glucosa -combinado con un marcador radioactivo- (FDG) es
inyectado en una vena del paciente y, en cuestión de minutos, captado
ávidamente por el tejido tumoral. Las manchas negras de la imagen central
(PET) revelan tumoraciones secundarias (o sea, metástasis) provenientes del
sitio inicial de la enfermedad o tumor primario, que en este caso fue un
melanoma. La imagen de la izquierda es una tomografía (CT) y la de la derecha,
una fusión visual o composite de ambas, hecha por computadora.
La
demostración científica más convincente de que el efecto Warburg está presente
en todas las neoplasias es la realización diaria de miles de tomografías PET en
todo el mundo. Esta prueba ha estado durante años bajo nuestras narices, sin
embargo, prácticamente nadie en el ambiente académico de la oncología
convencional parece darse cuenta de que el mismo principio que se utiliza para
el diagnóstico... !Puede explotarse terapéuticamente!
Fig.2
Esquema sumamente simplificado de las estructuras cruciales de una célula
eucariótica: 1 Núlcleo (y nucléolo), 2 Cromatina (es decir el conjunto de los
cromosomas contenidos en el interior del núlcleo), 3 Líquido citoplasmático o
citosol, 4 Mitocondrias, s Microtúbulos, 6 Membrana externa (citoplasmática], 7
Poros de la membrana nuclear, 8 Retiíulo endoplásmático rugoso (sistema vesicular
dinámico en el cual se procesan las substancias etc), Nótense los ribosomas
-fábricas protéicas- adheridos a sus “paredes”, 9 Centríolos, 10 Vacuola o
vesícula en formación (de este modo se realiza la endocitosis o incorporación
de una substancia desde el espacio extracelular hacia el interior de la
célula).
La
glucólisis ocurre en el citoplasma o “cisterna interior” de la célula, no en
una organela especializada como la mitocondria (Fig. 4), siendo además la ruta
metabólica más antigua -desde una perspectiva evolutiva- presente en todo
organismo viviente del planeta.(14) Si bien nos interesa tanto la célula
transformada como su contexto -o sea su estroma o marco de soporte
(tejido conectivo) - para entender apropiadamente los conceptos que venimos discutiendo,
lea la sintética ilustración de las organelas o componentes celulares (Fig. 2).
Referencias
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